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行业动态

近十年被批准的治疗痛风的药物

近十年被批准的治疗痛风的药物

来源:药渡

 高尿酸血症(HUA)是因人体内嘌呤新陈代谢紊乱、血液中尿酸水平?#20013;?#22686;高,导致过饱和状态的尿酸结晶沉积在组织中,进而使?#34892;?#20154;出现痛风。约20%的高尿酸血症患者会出现痛风的症状,其余80%没有症状。痛风主要特征包括尿酸石、肾实质性病变、痛风石沉积、急性痛风关节炎反复发作、慢性痛风性关节炎和关节畸形等。

 

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现代流行病学研究表明,痛风的患病率因地域、性别不同差异很大。沿海、发达地区痛风患病率高于发展内陆地区,?#31185;?#21407;因,沿海、发达地区是由食用海?#23454;?#39640;嘌呤食物较多导致的;2013年我国HUA患病率?#34892;?#32422;为16.85%,女性约为7.88%, 痛风患病率?#34892;?#32422;为1.98%, 女性约为0.72%, 较以前明显上升。随着人们饮食结构的改变,更多地摄入高蛋白高嘌呤类化合物的食物,导致患病率越来越高。


在药物研发领域,抗痛风药也是?#35753;?#39046;域,近年来有多个抗痛风药物经美国FDA批准上市。这一阶段需使用?#30340;?#37240;药控制血尿酸水平,?#30340;?#37240;药物按作?#27809;?#21046;可?#27835;?#25233;制尿酸生成药、促尿酸排泄药及分解尿酸的尿酸酶三类。


 

非布司他


非布司他(Febuxostat)是一种口服黄嘌呤氧化酶抑制剂,不同于别嘌?#25216;?#20854;活?#28304;?#35874;物羟基嘌呤醇, 非布司他是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,并?#21307;?#25233;制黄嘌呤氧化酶,而不抑制嘌呤和嘧啶代谢途径中的酶,竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶来阻断?#20301;?#22028;呤的转化,从而减少嘌呤核苷酸的生成,从源头上抑制尿酸的产生,控制血尿酸水平。2009年由美国FDA 批准非布司他用于痛风的治疗, 剂量为 40-80 mg/d, 轻度至中度肾衰竭的患?#21604;?#29992;非布司他时不需要调整剂量。非布司他不良反应较轻,主要包括过敏、皮疹等。

 

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Febuxostat的化学结构式


 

托匹司他


托匹司他(Topiroxostat)是一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂,于2013年在日本批准上市,它是也非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,其?#30340;?#37240;优于别嘌呤醇,但低于非布司他。托匹司他心血管系统的不良反应少,?#23665;?#20302;慢性肾脏病Ⅲ期且伴有痛风症患者的高尿酸水平,安全性较好。常见不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、恶心及皮疹等。

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Topiroxostat的化学结构式


 

Lesinurad


Lesinurad于2015年12月由美国FDA批准上市,用于治疗高尿酸血症及痛风。Lesinurad是URAT1和OAT4尿酸肾脏转运体的选择性抑制剂。URAT1属于OAT(有机阴离子转运蛋白)家族,URAT1和OAT4在尿酸的重吸收中发挥着重要作用,Lesinurad通过抑制URAT1和OAT4,进而阻止尿酸的重吸收,达到加速尿酸排泄,起到降低尿酸的作用。与其他的促尿酸排泄药相比,Lesinurad并不影响GLUT9、ABCG2等外侧的基底转运蛋白,药物相互作用的风险?#31995;停?#19988;Lesinurad对线粒体毒性低,所以被过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)诱导的风险?#31995;汀esinurad起效迅速,在口服1-4小时内达到最高血药浓度。由CYP2C9 代谢之后,随尿液排出体外。此外,Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇、非布司他联用可以用于单独使?#27809;?#22028;呤氧化酶抑制剂后尿酸未降低的患者。

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Lesinurad的化学结构式


Duzallo


Duzallo于2017年8月由美国FDA批准上市,该药为Lesinurad与别嘌呤醇的固定剂量组合,Duzallo是一日一次口服药物,有200 mg Zurampic加200或300 mg别嘌呤?#21058;?#20010;剂量。联合使用Zurampic和别嘌呤?#24613;?#21333;独使用别嘌呤醇尿酸控制在6 mg/dL的人数几乎翻倍。别嘌呤?#25216;?#23569;尿酸(UA)的产生,Lesinurad通过选择性地抑制尿酸在肾脏的重吸收,进而增加尿酸的肾排泄。 Duzallo的双重机制组合可以解决尿酸的?#25176;?#25490;泄和过?#21487;?#20135;,从而降低体内尿酸水平。但该药物不推荐无症状高尿酸血症患?#21604;?#29992;。其不良反应包括:急性肾损伤、肝毒性、心脏毒性、?#20154;?#31561;。


 

聚乙二醇重组尿酸酶(Krystexxa)


尿酸酶是一种将尿酸分解为更溶于水的尿囊素酶,通过促进尿酸分解降低尿酸。Krystexxa在2014年由美国FDA 批准,适用于血尿酸水平不达标或不能耐受口服?#30340;?#37240;治疗、顽固性痛风的患者。该药通过肾脏排泄,禁用于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症者,高尿酸患者但未出现痛风的患者不推荐使用。聚乙二醇-尿酸酶生物利用率高、半衰期长,提高了患者的用药顺?#26377;浴?#23615;酸酶药物的安全性较高,且?#20174;?#21709;患者的?#32010;?#21151;能,是治疗痛风的理想药物。尿酸酶的主要不良事件为输注反应,发生在多达40%的患者中,并且出现在尿酸降低起效之前,表?#27835;?#24694;心、皮肤潮红和呼吸困?#36873;?#22823;约40%多的患者存在高低度的抗体,通常针对聚乙二醇部分,并且与治疗反应的丧失和输注反应的风险增加有关。部分使用该药的患者会出现?#29616;?#30340;过敏反应,并且出现在使用该药的2小时之内。已有研究显示,使用免疫抑制剂?#23665;?#20302;抗聚乙二醇重组尿酸酶抗体产生的风险。


 

秋水仙碱


最早在公元一世?#36884;?#26377;文?#20934;?#36733;利?#20204;?#27700;仙的提取物治疗痛风。但由于其毒性等原因,直到2009年7月才由美国FDA?#29366;?#25209;准,用于痛风急性发作期和地中海热的治疗。目前,秋水仙碱是治疗痛风的一线用药。其副作用包括肾、肝脏衰竭及嗜?#34892;园?#34880;球减少症。值得注意的是,秋水仙碱与大环内酯类、唑类抗真菌等药物联用会增加秋水仙碱的毒性。

 

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秋水仙碱的化学结构式


结语

抗痛风药物一直是药物研发的?#35753;?#39046;域,随着治疗理念的进步与药物新靶点?#27426;?#34987;发现,利用新靶点进行的?#30340;?#37240;药物研发也在?#27426;?#21457;展,未来将会有更多安全?#34892;?#30340;药物出现,为痛风患者带来的福音。

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